Science：解析出chemerin受体布局，揭露脂质代谢的新机制

非典型的G卵白（异源三聚体鸟嘌呤核苷酸连系卵白）偶联受体经由过程arrestin方向性通路调控主要心理进程，如免疫应对、细胞迁徙和组织稳态，但arrestin介导的这些受体调控的份子机制仍不明白。GPR1作为一种非典型GPCR，可被趋化因子样卵白chemerin激活，并介入炎症、脂肪生成和代谢进程。与另外一个chemerin受体CMKLR1——一个能激活G卵白并增进β-arrestin招募的经典A类GPCR——分歧，GPR1会产生冲动剂依靠性和非依靠性的β-arrestin内化，但仅引诱微弱的G卵白旌旗灯号传导。是以，GPR1被认为可作为钓饵受体断根chemerin，从而可能削弱由chemerin过度发生所致使的病理旌旗灯号。

为了扩大对GPR1的arrestin相干调控机制的熟悉，在一项新的研究中，来自中国的科学家们连系冷冻电镜单颗粒阐发、质谱阐发和β-arrestin招募和内化的功能尝试，研究了在连系chemerin和无配体状况下，GPR1与分歧β-arrestin亚型（β-arrestin 1和β-arrestin 2，它们与该受体具有分歧的旌旗灯号传导模式）之间的连系模式。另外，他们丈量了脂质过载脂肪细胞中的脂质堆集，以摸索GPR1和CMKLR1在脂肪细胞代谢和脂质稳态中的功能，这进一步凸显了GPR1与arrestin彼此感化在界定chemerin介导的心理功能方面的主要性。

chemerin–GPR1–β-arrestin 1 和 chemerin–GPR1–β-arrestin 2 复合物的冷冻电镜布局揭露，β-arrestin 1采取了四种分歧的非经典连系姿态，显示出其指状环和C-edge的可塑性，这与有益在受体内化的arrestin招募的动态摆动模子相一致；比拟之下，β-arrestin 2以更不变的体例与GPR1连系，仅显现一种可能增进受体旌旗灯号传导的连系构象。在无配体环境下，GPR1显现非活性构象，以一种分歧在chemerin刺激时的彼此感化模式容纳β-arrestin 1。

这些发现注解，GPR1经由过程采取分歧的构象来招募β-arrestin，从而内化chemerin的冲动性和拮抗性亚型，这使得该受体可以或许以更广的特异性断根配体。质谱阐发和功能数据撑持，GPR1 C结尾的构成型磷酸化是该受体产生构成型β-arrestin招募和内化的缘由，而两种脂肪酸——棕榈油酸和棕榈酸——连系在受体-arrestin的连系界面以加强彼此感化，进一步增进了这一进程。非活性GPR1与β-arrestin之间这类脂肪酸介导的复合物组装，与在过表达GPR1的脂肪细胞中不雅察到的现象符合：在高浓度棕榈酸和油酸刺激下，甘油三酯堆集削减，这可能增进了脂肪组织发生的拮抗性chemerin亚型的断根，从而答应更多CMKLR1份子被激活以介导脂肪分化。

综上所述，这项研究完全描画了GPR1与arrestin在分歧功能状况下的连系环境。多样化的arrestin连系模式不但为GPR1介导的分歧β-arrestin亚型所发生的差别化细胞效应供给了根本，也为该受体的配体断根功能供给了多样性，这对调控chemerin-受系统统的心理功能相当主要。（Bioon.com）

参考文献：

Heng Cai et al, Noncanonical agonist-dependent and -independent arrestin recruitment of GPR1, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adt8794.